非小细胞肺癌有不同的亚型，治疗和预后不一样，有不少个体化治疗方法。然而，小细胞肺癌仍然被认为是一种同质性的癌症，在临床通常用统一的方式进行治疗。

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最新的研究表明，小细胞肺癌也有不同的亚型，这些亚型有哪些不同？治疗方式和临床效果如何呢？

凶险的小细胞肺癌

小细胞肺癌约占新发肺癌的15-20%。虽然占比不高，但是它生长迅速、转移较早、预后较差，是很凶险的肺癌类型。小细胞肺癌和吸烟密切相关，几乎所有的患者都有吸烟史。小细胞肺癌通常没有类似EGFR和ALK这种驱动基因突变，这就导致没有什么靶向药能用。

图1. 肺癌分类

非小细胞肺癌可被分为不同的亚型，比如肺鳞癌和肺腺癌；亚型里根据基因突变和表达的不同又可进一步细分，亚型的治疗方式和临床效果都有所不同。

那么小细胞肺癌呢？最近一项新的研究发现1，根据几种蛋白的表达情况，小细胞肺癌可分为五种亚型，这些亚型的生存期有所差别， 对化疗的敏感度也不同。

五种小细胞肺癌亚型

研究者们检查了386例手术切除的小细胞肺癌，这是迄今为止最大的手术治疗患者队列之一。研究者通过免疫组化（IHC）的手段测量了四个亚型特异性转录因子蛋白和P53及RB1蛋白的表达。这四个亚型特异性蛋白是ASCL1、NEUROD1、POU2F3、YAP1，它们的组织分布和预后相关性是小细胞肺癌研究里的活跃领域。

图2. 四种亚型特异性蛋白的免疫组化结果示例

这五种小细胞肺癌亚型如下：

SCLC-A亚型，表达ASCL1为主；

SCLC-AN亚型，同时表达ASCL1和NEUROD1；

SCLC-N亚型，表达NEUROD1为主；

SCLC-P亚型，表达POU2F3为主；

SCLC-QN亚型，四种基因均不表达，也被称为四阴型。

其中，SCLC-P和SCLC-QN也被称为非神经内分泌亚型，SCLC-A、SCLC-N、SCLC-AN也被称为神经内分泌亚型。

哪种亚型生存率高？

研究者发现，非神经内分泌亚型（SCLC-P和SCLC-QN）的总生存率高一些，而神经内分泌亚型（SCLC-A、SCLC-AN、SCLC-N）的总生存率较低。

具体到这四个蛋白，ASCL1蛋白的高表达，则意味着预后可能不太好；而POU2F3蛋白的高表达通常意味着更长的生存期。

图3. 研究的两个数据集里，患者的临床特征和蛋白表达同总生存期的关系。一个因素的Hazard ratio越高，意味着它和更差的生存率相关

对治疗的不同反应呢？研究者通过蛋白质组学和细胞存活率测试，研究了26个人类小细胞肺癌细胞系的亚型特异性蛋白和各种治疗药物的体外疗效之间的相关性。

POU2F3的高表达不仅和更好的生存率有关，也和肿瘤对标准化疗药物更敏感有关，而YAP1蛋白的高表达与化疗反应差有关。虽然YAP1并没有用来定义单独的亚型，但是它的表达和化疗反应相关，也是一个很重要的蛋白。

小结

这项研究发表在《病理学杂志》，具有重要的临床意义，它揭示了小细胞肺癌的多样性：小细胞肺癌并非单一的同质性癌症，有至少五种不同的亚型，不同亚型的预后和对治疗的反应有所不同。相信在不久的将来，小细胞肺癌的个性化治疗会不断发展，为更多患者带来更多的获益。